尿无创性标志物在IgA肾病患者中的应用价值

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-3216.2012.01.008

目的

探讨IgA肾病患者尿中无创性标志物白细胞介素-6（IL-6）、IL-18、转化生长因子-β1（TGF-β1）、肾损伤分子-1（Kim-1）水平与临床、病理指标的关系以及在临床病情评估中的应用价值。

方法

观察解放军总医院肾脏病科2007年12月至2008年4月首次肾活检明确诊断为IgA肾病的115例患者，将其作为IgA肾病组，以30例健康志愿者作为健康对照组、30例非IgA肾病患者作为疾病对照组（包括轻微病变8例，微小病变11例，膜性肾病11例）。应用酶联免疫吸附法（ELISA）测定各组患者尿中IL-6、IL-18、TGF-β1、Kim-1 4种无创性标志物水平，同时测定相关的临床指标，并对IgA肾病病理损害程度进行半定量评分，分析4种尿无创性标志物水平与各临床指标、病理指标的相关性。应用SPSS 13.0版统计软件作统计分析，计数资料采用χ²检验，计量资料比较采用方差分析，相关分析用直线相关、Spearman等级相关分析。

结果

疾病对照组和IgA肾病组在高血压伴发比例、血尿素氮、血肌酐、血清白蛋白水平上，与健康对照组比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。按照病理Lee氏分级（Ⅰ～Ⅴ级），将IgA肾病组分为3个亚组，轻度组（Ⅰ～Ⅱ级）15例,中度组（Ⅲ级）63组，重度组（Ⅳ～Ⅴ级）37例。IgA肾病组尿IL-6、尿IL-18、尿TGF-β1、尿Kim-1水平均较健康对照组明显增高（P＜ 0.05）；IgA肾病患者随着病理损害程度的逐渐加重，尿IL-6、尿IL-18、尿TGF-β1、尿Kim-1水平也随之增高，重度组与轻度组、中度组比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）；IgA肾病患者尿IL-6、尿IL-18、尿TGF-β1、尿Kim-1水平与肾小球滤过率、肾小球球性硬化程度、肾间质炎细胞浸润、肾间质纤维化、肾小管萎缩程度积分等指标均有不同程度相关；尿TGF-1与尿Kim-1、尿TGF-1与尿IL-6联合诊断IgA肾病病理分级程度，其敏感度分别达82.6%和78.3%，特异度分别达88.9%和92.2%；而尿IL-6和尿TGF-β1联合诊断肾脏慢性化程度，其敏感度为81.5%，特异度达82.6%。

结论

尿IL-6、尿IL-18、尿TGF-β1、尿Kim-1水平可以反映IgA肾病患者临床和病理损害程度，应用两项尿无创指标联合的方法估计肾脏病理损害程度比单项指标具有更好的临床实用性，其中尿IL-6与尿KIM-1联合，或尿IL-6与尿TGF-β1联合诊断病理分级，尿IL-6与尿TGF-β1联合诊断慢性化程度有较好的诊断敏感度和特异度。

关键词: 肾小球肾炎, IgA肾病, 白细胞介素6, 白细胞介素18, 转化生长因子β1, 肾损伤分子1

Objective

To investigate the levels of noninvasive urinary biomarkers interleukin-6 (IL-6), interleukin-18 (IL-18), transforming growth factor-β1 (TGF-β1), kidney injury molecule -1 (Kim-1) in the IgA nephropathy patients, and to demonstrate the correlation between noninvasive urinary biomarkers and clinical and histological damages in IgA nephropathy, and to evaluate the clinical application value of these urinary biomarkers.

Methods

One hundred and fifteen patients were prospectivly observed in the nephropathy department of Chinese People's Liberation Army General Hospital from 2007 December to 2008 April, who were diagnosed as IgA nephropathy firstly through renal biopsy. All the patients with IgA nephropathy were included into IgA nephropathy group and classified according to Lee's histological classification. Thirty patients with non-IgA nephropathy (minor glomerular abnormalities 8 cases, minimal change disease 11 cases, membranous nephropathy 11 cases) entered the disease control group, and 30 healthy adults entered the healthy control group. IL-6, IL-18, TGF-β1 and Kim-1 were detected with enzyme-linked immuno sorbent assay (ELISA). The SPSS 13.0 statistical software was used for statistical analysis. Count data were analyzed with χ² test,and measurement data were compared using the analysis of variance, while the correlation were analyzed with the linear correlation and Spearman rank correlation method.

Results

Compared with the healthy control group, the disease control group and the IgA nephropathy group had significant differences in hypertensive proportion, serum urea nitrogen level, serum creatinine level, and serum albumin level (P ＜ 0.05). According to the Lee's pathological grading, the patients of the IgA nephropathy group were divided into mild group (15 cases), moderate group (63 cases), and severe group (37 cases). The levels of urinary IL-6, IL-18, TGF-β1 and Kim-1 in IgA nephropathy group were higher than those of the healthy control group (P ＜ 0.05). With the pathological grade increasing, the urinary levels of IL-6, IL-18, TGF-β1 and Kim-1 increased in the patients with IgA nephropathy. The levels of urinary IL-6, IL-18, TGF-β1 and Kim-1 in severe sub-group were higher than those of the mild sub-group or moderate sub-group (P ＜ 0.05). The urinary levels of IL-6, IL-18, TGF-β1 and Kim-1 were correlated with glomerular filtration rate, the degree of glomerulosclerosiss,degree of renal tubular atrophy, fibrosis, and infiltration of inflammatory cells in the renal interstitium. In combining the urinary IL-6 and urinary KIM-1, or urinary TGF-β1 and urinary IL-6 for diagnosis of the pathological grade of IgA nephropathy, the sensitivity reached respectively 82.6% and 78.3%, and the specificity 88.9% and 92.2%, respectively. In combining the urinary IL-6 and urinary TGF- β1 for diagnosis of the renal chronic degree, the sensitivity and specificity reached 81.5% and 82.6%, respectively.

Conclusions

The urinary levels of IL-6, IL-18, TGF-β1 and Kim-1 can reflect clinical and pathological lesions of IgA nephropathy patients. Two urinary biomarkers combination for diagnose of the pathological characters have clinical practicability. IL-6 and KIM-1 or TGF- β1 and IL-6 combination for diagnose of the pathological classification, and IL-6 and TGF- β1 combination for diagnosis of the chronic degree, showed higher sensitivity and specificity.

Key words: Glomerulonephritis, IgA nephropathy, Interleukin-6, Interleukin-18, Transforming growth factor beta-1, Kidney injure molecule-1

表1 各组一般情况比较

项目	例数	平均年龄（岁）	性别比（男/女）	身体质量指数（kg/m²)	伴高血压病[例(%)]	血尿素氮（mmol/L)	血肌酐（μmol/L)	血清白蛋白（g/L）	尿蛋白定量（g/24h）
健康对照组	30	32.07±8.49	1∶1	23.06±3.30	0（0）	4.34±0.79	66.80±9.57	44.46±3.03	-
疾病对照组	30	36.43±13.33	1∶1	25.56±5.22	7（23.3%）^a	7.11±4.47^a	4.17±35.35^a	32.86±12.83^a	3.57±3.46
IgA肾病组	115	34.50±11.82	1∶1.3	24.16±3.50	40（34.8%）^ab	6.38±3.77^a	111.33±131.24^ab	37.27±6.07^a	1.68±1.44^b

表1 各组一般情况比较

项目	例数	平均年龄（岁）	性别比（男/女）	身体质量指数（kg/m²)	伴高血压病[例(%)]	血尿素氮（mmol/L)	血肌酐（μmol/L)	血清白蛋白（g/L）	尿蛋白定量（g/24h）
健康对照组	30	32.07±8.49	1∶1	23.06±3.30	0（0）	4.34±0.79	66.80±9.57	44.46±3.03	-
疾病对照组	30	36.43±13.33	1∶1	25.56±5.22	7（23.3%）^a	7.11±4.47^a	4.17±35.35^a	32.86±12.83^a	3.57±3.46
IgA肾病组	115	34.50±11.82	1∶1.3	24.16±3.50	40（34.8%）^ab	6.38±3.77^a	111.33±131.24^ab	37.27±6.07^a	1.68±1.44^b

表2 各组尿液中无创性标志物水平的比较(± s)

组别	例数	IL-6(pg/mg.cr)	IL-18(pg/mg.cr)	Kim-1(ng/mg.cr)	TGF-β1(ng/mg.cr)
健康对照组	30	9.77±2.42	30.78±12.12	3.75±1.87	35.50±12.13
疾病对照组	30	12.03±3.82^a	47.10±26.69^a	5.21±2.10^a	38.47±14.85^a
IgA肾病组	115	19.61±11.84^ab	62.41±46.61^ab	9.46±6.42^ab	58.59±37.42^ab
轻度组	15	12.13±5.41	41.36±27.50	6.40±3.05	39.40±23.21
中度组	63	15.38±7.10	52.12±32.82^c	6.66±4.23	51.36±33.86^c
重度组	37	29.84±13.55^cd	89.74±60.66^cd	15.38±6.47^cd	84.62±38.57^cd

表2 各组尿液中无创性标志物水平的比较(± s)

组别	例数	IL-6(pg/mg.cr)	IL-18(pg/mg.cr)	Kim-1(ng/mg.cr)	TGF-β1(ng/mg.cr)
健康对照组	30	9.77±2.42	30.78±12.12	3.75±1.87	35.50±12.13
疾病对照组	30	12.03±3.82^a	47.10±26.69^a	5.21±2.10^a	38.47±14.85^a
IgA肾病组	115	19.61±11.84^ab	62.41±46.61^ab	9.46±6.42^ab	58.59±37.42^ab
轻度组	15	12.13±5.41	41.36±27.50	6.40±3.05	39.40±23.21
中度组	63	15.38±7.10	52.12±32.82^c	6.66±4.23	51.36±33.86^c
重度组	37	29.84±13.55^cd	89.74±60.66^cd	15.38±6.47^cd	84.62±38.57^cd

表3 IgA肾病患者尿液中无创性标志物水平与各临床、病理指标的相关系数

临床及病理指标	尿IL-6	尿IL-18	尿TGF-β1	尿Kim-1
年龄	0.099	0.121	0.238	0.126
高血压病史	0.279^a	0.193	0.331^a	0.257^a
24h尿蛋白定量	0.037	0.402^a	0.015	0.238^a
血尿素氮	0.278^a	0.345^a	0.159	0.288^a
血肌酐	0.474^a	0.472^a	0.357^a	0.393^a
肾小球滤过率	-0.497^a	-0.491^a	-0.407^a	-0.452^a
病理分级	0.654^a	0.443^a	0.369^a	0.532^a
肾小球病理改变
系膜增生积分	0.397^b	0.128	0.142	0.363^b
新月体百分数	0.019	0.243^b	0.112	0.106
球性硬化百分数	0.573^a	0.380	0.413^a	0.411^a
节段损害积分	0.314	0.312	0.166	0.331
肾小管间质病理改变
间质炎细胞浸润积分	0.587^a	0.467^a	0.340^a	0.500^a
间质纤维化积分	0.620^a	0.535^a	0.376^a	0.591^a
肾小管萎缩积分	0.624^a	0.520^a	0.412^a	0.556^a
肾脏慢性化积分	0.583^a	0.371^a	0.424^a	0.427^a

表3 IgA肾病患者尿液中无创性标志物水平与各临床、病理指标的相关系数

临床及病理指标	尿IL-6	尿IL-18	尿TGF-β1	尿Kim-1
年龄	0.099	0.121	0.238	0.126
高血压病史	0.279^a	0.193	0.331^a	0.257^a
24h尿蛋白定量	0.037	0.402^a	0.015	0.238^a
血尿素氮	0.278^a	0.345^a	0.159	0.288^a
血肌酐	0.474^a	0.472^a	0.357^a	0.393^a
肾小球滤过率	-0.497^a	-0.491^a	-0.407^a	-0.452^a
病理分级	0.654^a	0.443^a	0.369^a	0.532^a
肾小球病理改变
系膜增生积分	0.397^b	0.128	0.142	0.363^b
新月体百分数	0.019	0.243^b	0.112	0.106
球性硬化百分数	0.573^a	0.380	0.413^a	0.411^a
节段损害积分	0.314	0.312	0.166	0.331
肾小管间质病理改变
间质炎细胞浸润积分	0.587^a	0.467^a	0.340^a	0.500^a
间质纤维化积分	0.620^a	0.535^a	0.376^a	0.591^a
肾小管萎缩积分	0.624^a	0.520^a	0.412^a	0.556^a
肾脏慢性化积分	0.583^a	0.371^a	0.424^a	0.427^a

表4 尿液中无创性标志物联合诊断病理分级(%)

病理分级达Ⅳ～Ⅴ级	敏感度	特异度
尿IL-6、尿Kim-1联合诊断	87.5	85.2
尿IL-6、尿TGF-β1联合诊断	78.3	92.2
尿TGF-β1、尿Kim-1联合诊断	82.6	88.9
尿IL-6、尿TGF-β1、尿Kim-1联合诊断	78.3	86.7

表4 尿液中无创性标志物联合诊断病理分级(%)

病理分级达Ⅳ～Ⅴ级	敏感度	特异度
尿IL-6、尿Kim-1联合诊断	87.5	85.2
尿IL-6、尿TGF-β1联合诊断	78.3	92.2
尿TGF-β1、尿Kim-1联合诊断	82.6	88.9
尿IL-6、尿TGF-β1、尿Kim-1联合诊断	78.3	86.7

表5 尿液标志物联合诊断病理慢性化程度(%)

慢性化积分达≥7分	敏感度	特异度
尿IL-6、尿Kim-1联合诊断	92.5	79.1
尿IL-6、尿TGF-β1联合诊断	81.5	82.6
尿TGF-β1、尿Kim-1联合诊断	74.1	83.7
尿IL-6、尿TGF-β1、尿Kim-1联合诊断	77.8	84.9

表5 尿液标志物联合诊断病理慢性化程度(%)

慢性化积分达≥7分	敏感度	特异度
尿IL-6、尿Kim-1联合诊断	92.5	79.1
尿IL-6、尿TGF-β1联合诊断	81.5	82.6
尿TGF-β1、尿Kim-1联合诊断	74.1	83.7
尿IL-6、尿TGF-β1、尿Kim-1联合诊断	77.8	84.9

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Value of urinary noninvasive markers in patients with IgA nephropathy

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