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中华肾病研究电子杂志

中华肾病研究电子杂志 ›› 2023, Vol. 12 ›› Issue (02) : 74 -80. doi: 10.3877/cma.j.issn.2095-3216.2023.02.003

论著

钩藤-牛膝药对治疗肾血管性高血压的潜在分子机制
于芳宁1, 刘武2, 高艺玮2, 张宁2,†(), 李心怡2, 王薇2, 沈潜3   
  1. 1. 100102　北京，中国中医科学院望京医院；100029　北京中医药大学
    2. 100102　北京，中国中医科学院望京医院
    3. 100078　北京中医药大学东方医院
  • 收稿日期:2022-04-11 出版日期:2023-04-28
  • 通信作者: 张宁
  • 基金资助:
    国家自然科学基金面上项目(81973801)

Potential mechanisms of RUCU-ABR drug pair in the treatment of renovascular hypertension

Fangning Yu1, Wu Liu2, Yiwei Gao2, Ning Zhang2,†(), Xinyi Li2, Wei Wang2, Qian Shen3   

  1. 1. Wangjing Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing, 100102; Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029
    2. Wangjing Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing, 100102
    3. Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100078; China
  • Received:2022-04-11 Published:2023-04-28
  • Corresponding author: Ning Zhang
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引用本文：

于芳宁, 刘武, 高艺玮, 张宁, 李心怡, 王薇, 沈潜. 钩藤-牛膝药对治疗肾血管性高血压的潜在分子机制[J]. 中华肾病研究电子杂志, 2023, 12(02): 74-80.

Fangning Yu, Wu Liu, Yiwei Gao, Ning Zhang, Xinyi Li, Wei Wang, Qian Shen. Potential mechanisms of RUCU-ABR drug pair in the treatment of renovascular hypertension[J]. Chinese Journal of Kidney Disease Investigation(Electronic Edition), 2023, 12(02): 74-80.

目的

应用网络药理学及分子对接技术探讨钩藤-牛膝药对活性成分治疗肾血管性高血压的潜在机制。

方法

通过检索中药系统药理学数据库(TCMSP)，获取钩藤、牛膝的化学成分和潜在靶标。检索人类孟德尔遗传数据库(OMIM)、人类基因蛋白质组数据库(GeneCards)、药物信息数据库(DrugBank)以及人类疾病基因数据库(DisGeNET)，获取肾血管性高血压相关靶点。使用Cytoscape3.8.2软件构建"成分-靶标-疾病"网络。利用STRING平台绘制关键靶点蛋白互作网络。针对关键靶标，开展基因本体(GO)数据库基因蛋白富集分析、京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析。使用AutoDock4.2.3软件对钩藤-牛膝药对的8个活性成分和6个核心靶点进行分子对接验证。

结果

检索得到钩藤-牛膝药对中有效成分54个、潜在靶标199个，其中涉及肾血管性高血压的关键靶标38个。蛋白质相互作用(PPI)网络图分析发现，IL-6、血管内皮生长因子A(VEGFA)、基质金属蛋白酶9(MMP9)、一氧化氮合酶3(NOS3)、前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)、FOS、血红素加氧酶1(HMOX1)可能是钩藤-牛膝药对治疗肾血管性高血压的核心靶点。GO富集分析结果：涉及内质网腔、含胶原细胞外基质等细胞组分，血红素结合、细胞因子受体结合等分子功能，以及氧化应激、炎症反应调节等生物过程。KEGG富集分析结果：主要涉及糖基化终末产物、肿瘤坏死因子、低氧诱导因子等信号通路。分子对接显示：黄连碱、钩藤碱等活性成分与NOS3的结合能绝对值较高。

结论

在钩藤-牛膝药对治疗肾血管性高血压的活性成分中，黄连碱、钩藤碱均与NOS3结合较好，NOS3可能是钩藤-牛膝药对治疗肾血管性高血压的潜在靶标。

关键词: 网络药理学, 分子对接, 钩藤, 牛膝, 药对, 肾血管性高血压
Objective

To explore the potential mechanism of a drug pair of Ramulus Uncariae Cum Uncis (RUCU)-Achyranthis Bidentatae Radix (ABR) in the treatment of renovascular hypertension through the network pharmacology and molecular docking technology.

Methods

The chemical components and potential targets of RUCU and ABR were obtained by searching the database of Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology (TCMSP). By retrieving the Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database, human gene proteome database (GeneCards), drug information database (DrugBank), and human disease gene database (DisGeNET), renovascular hypertension-related targets were obtained. By means of the Cytoscape 3.8.2 software, a "component-target-disease" network was established. The STRING platform was used to draw the interaction network of the key target proteins. For the key targets, the gene ontology (GO) database was used for gene protein enrichment analysis, while the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) was used for signal pathway enrichment analysis. The AutoDock 4.2.3 software was used to verify the molecular docking of 8 active components and 6 core targets of the RUCU-ABR drug pair.

Results

Through the retrieving, 54 active ingredients and 199 potential targets were obtained from the RUCU-ABR drug pair, among which 38 key targets were related to renovascular hypertension. Analysis of the protein-protein interaction network (PPI) showed that IL-6, vascular endothelial growth factor A (VEGFA), matrix metalloproteinase 9 (MMP9), nitric-oxide synthase 3 (NOS3), prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2), FOS, and heme oxygenase 1 (HMOX1) might be core targets for treatment of renal vascular hypertension with RUCU-ABR drug pair. GO enrichment analysis disclosed cell components (such as endoplasmic reticulum cavity and collagen containing extracellular matrix), molecular functions (such as heme binding and cytokine receptor binding), and biological processes (such as oxidative stress and inflammatory response regulation). KEGG enrichment analysis showed signaling pathways (such as advanced glycation end products, tumor necrosis factor, and hypoxia-inducible factor). Molecular docking found that the absolute value of binding energy of active ingredients such as coptisine and uncarine with NOS3 was relatively high.

Conclusion

Among the active ingredients of RUCU-ABR drug pair for treatment of renal vascular hypertension, coptisine and uncarine could all combine well with NOS3. NOS3 may be the potential target of RUCU-ABR drug pair in treating renal vascular hypertension.

Key words: Network pharmacology, Molecular-docking, Ramulus Uncariae Cum Uncis (RUCU), Achyranthis Bidentatae Radix (ABR), Drug pair, Renovascular hypertension
表1 钩藤-牛膝药对的有效活性成分
中药 分子标识 化合物名称 分子量 口服生物利用度(%) 类药性
钩藤 MOL000358 甾醇 414.79 36.91 0.75
钩藤 MOL000359 谷甾醇 414.79 36.91 0.75
钩藤 MOL000422 山柰酚 286.25 41.88 0.24
钩藤 MOL008457 四氢石碱 352.47 32.42 0.81
钩藤 MOL008469 钩藤碱 384.52 41.82 0.57
钩藤 MOL008471 异钩藤碱 384.52 47.31 0.57
钩藤 MOL008472 多毛甙A 438.57 70.34 0.81
钩藤 MOL000098 槲皮素 302.25 46.43 0.28
钩藤 MOL008635 榛子碱 354.49 38.27 0.81
牛膝 MOL001454 黄连素 336.39 36.86 0.78
牛膝 MOL001458 黄连碱 320.34 30.67 0.86
牛膝 MOL000358 谷甾醇 414.79 36.91 0.75
牛膝 MOL000422 山柰酚 286.25 41.88 0.24
牛膝 MOL004355 菠菜甾醇 412.77 42.98 0.76
牛膝 MOL000449 豆甾醇 412.77 43.83 0.76
牛膝 MOL000085 胡萝卜甾醇_qt 414.79 36.91 0.75
牛膝 MOL000098 槲皮素 302.25 46.43 0.28
表2 钩藤-牛膝药对的潜在靶点
分子名称 靶点名称 靶点基因
黄连素 前列腺素G/H合酶2 PTGS2
黄连碱 一氧化氮合酶，诱导型 NOS3
黄连碱 前列腺素G/H合酶1 PTGS1
汉黄芩 转录因子AP-1 JUN
汉黄芩 白细胞介素6 IL-6
汉黄芩 间质胶原酶 MMP1
汉黄芩 基序趋化因子2 CCL2
汉黄芩 蛋白激酶C δ型 PRKCD
汉黄芩 前列腺素E2受体EP3亚型 PTGER3
汉黄芩 纤连蛋白 FN1
汉黄芩 白细胞介素8 CXCL8
黄芩素 核受体共激活剂1 NCOA1
黄芩素 血管内皮生长因子A VEGFA
黄芩素 原癌基因c-Fos FOS
黄芩素 基质金属蛋白酶-9 MMP9
黄芩素 缺氧诱导因子1-α HIF1A
黄芩素 相关抗原1 FOSL1
黄芩素 相关抗原2 FOSL2
黄芩素 NADPH氧化酶5 NOX5
β-谷甾醇 微管相关蛋白2 MAP2
山柰酚 乙酰胆碱酯酶 ACHE
山柰酚 钠依赖性去甲肾上腺素转运体 SLC6A2
山柰酚 核受体亚家族1组I成员3 NR1I3
山柰酚 胰岛素受体 INSR
图1 钩藤-牛膝靶点与疾病靶点交集韦恩图
图2 蛋白相互作用网络图核心靶点
图3 钩藤-牛膝药对与肾血管性高血压交集基因的GO分析注：A:细胞成分(CC); B：分子功能(MF); C:生物过程(BP); P值小的结果用红色表示；富集程度越高，颜色越红，表明该过程与RVH关联程度越大
图4 交集蛋白KEGG通路富集注：富集结果较多的前10位通路为：糖基化终产物(AGEs)信号通路，流体剪切应力与动脉粥样硬化，肿瘤坏死因子信号通路，松弛素信号通路，利什曼病，癌症转录失调，卡波西肉瘤，IL-17信号通路，C型凝集素受体信号通路，HIF信号通路
图5 钩藤-牛膝药对主要活性成分与核心靶点对接的最低结合能热图(单位：kcal/mol)
图6 黄连素和黄连碱与NOS3分子对接图示注：A：黄连素与NOS3分子对接模式图及细节图；B：黄连碱(9B)与NOS3分子对接模式图及细节图
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